PATOLOGIA GENERALE (I semestre)

1) ETIOLOGIA GENERALE E PATOLOGIA AMBIENTALE E NUTRIZIONALE
Concetto di malattia: Stato di salute e sue alterazioni. Concetto di etiologia e di patogenesi. Le cause di malattia: cause intrinseche ed estrinseche.
Patologia ambientale: gli agenti fisici e chimici come causa di malattia. Patologie da basse temperature, congelamento. Patologie da alte temperature, ustioni. Elettricità. Magnetismo. Suoni ed ultrasuoni. Gravità. Pressione atmosferica. Patologie da radiazioni elettromagnetiche: radiazioni ionizzanti e radiazioni eccitanti. Mutagenesi da radiazioni. Principali agenti chimici responsabili di malattie e cause del danno cellulare. Tossicità dei metalli pesanti. Cause meccaniche di malattia.
Malattie da disequilibrio alimentare: carenze nutrizionali; cause ed effetti della malnutrizione; avitaminosi e ipervitaminosi.

2) PATOLOGIA CELLULARE
Meccanismi molecolari di adattamento cellulare e alterazioni dell’ accrescimento cellulare: aspetti epigenetici e ruolo dei fattori di crescita
e di trascrizione.
Il danno cellulare: meccanismi biochimici generali (danno mitocondriale,
deplezione di ATP, produzione di radicali liberi, perdita dell’omeostasi del calcio, perdita della permeabilità selettiva di membrana). Danno cellulare reversibile e irreversibile. Danno ischemico ed ipossico. Degenerazione vacuolare, idropica e, rigonfiamento torbido. Stress ossidativo e difese antiossidanti. Alterazioni del “folding” proteico e stress del reticolo. Risposte subcellulari al danno.
Autofagia, necrosi e apoptosi. Ruolo dell’autofagia come meccanismo di sopravvivenza o morte. Funzioni fisiopatologiche, meccanismi e
morfologia del processo autofagico.
Necrosi: meccanismi di autolisi ed eterolisi, alterazioni nucleari. Tipi di necrosi (coagulativa, colliquativa, caseosa, fibrinoide, enzimatica del grasso). Esiti del processo necrotico. Significato patologico della necrosi. Apoptosi: Ipotesi sulle origini evolutive del fenomeno apoptotico possibile relazione con la simbiosi mitocondriale all’alba degli eucarioti.
Geni che regolano l’apoptosi (pro-apoptotici e antiapoptotici).
Meccanismi molecolari: la cascata delle caspasi (via intrinseca e via estrinseca). Caratteristiche morfologiche e significato fisiologico e patologico dell’apoptosi.
Accumuli intracellulari: lipidi (degenerazione grassa e steatosi), proteine, glicogeno e pigmenti. Calcificazioni patologiche.
Controllo fisiologico della proliferazione e sue alterazioni. Ciclo cellulare e sue fasi. Fattori di regolazione della proliferazione, positivi e negativi. Azione dei fattori di crescita.
Recettori di membrana. Meccanismi di trasduzione del segnale mitogenico. Alterazioni reversibili e irreversibili della proliferazione e del
differenziamento cellulare.
Ipertrofia, iperplasia, atrofia, aplasia, ipoplasia, metaplasia, displasia, anaplasia. Esempi di ipertrofia e iperplasia e loro significato fisiologico o
patologico: ipertrofia del muscolo scheletrico e del miocardio, iperplasia rigenerativa epatica, iperplasia e ipertrofia del tessuto adiposo, ipertrofia del miometrio, iperplasia del tessuto emopoietico nell’adattamento alle alte quote e nelle forme di malaria cronica. Iperplasia, displasia e anaplasia nella trasformazione neoplastica. L’invecchiamento. Durata della vita e longevità. Meccanismi molecolari dell'invecchiamento. I geni dell’invecchiamento. Patologie umane dell’invecchiamento.

3) PATOLOGIA GENETICA
Le basi molecolari delle patologie genetiche. Le mutazioni.
Trasmissione delle malattie genetiche: esempi di patologie ereditarie autosomiche dominanti (retinoblastoma, Corea di Huntington: difetti genetici e test diagnostici a livello molecolare). Esempi di patologie ereditarie autosomiche recessive (fibrosi cistica: difetto genetico e test diagnostici a livello molecolare).
Malattie ereditarie legate al cromosoma X: la distrofia muscolare di Duchenne e di Becker.
Malattie ereditarie legate all’imprinting genomico: difetto genetico e test diagnostici a livello molecolare della sindrome di Prader-Willi e Angelman.
Patologie mitocondriali.

4) PATOLOGIA MOLECOLARE
Patologie da alterata funzione. Meccanismi patogenetici. Difetti nella sequenza aminoacidica, nella struttura proteica primaria, nella funzione. Modello: emoglobinopatie "qualitative", anemia falciforme.
Patologie da ridotta biosintesi. Meccanismi patogenetici. Difetti trascrizionali. Difetti a carico della maturazione del messaggio. Instabilità del messaggero. Difetti a carico della traduzione. Instabilità del prodotto proteico. Modello: emoglobinopatie "quantitative", alfa e beta talassemie.
Patologie a carico di processi post-traduzionali. Alterazione a carico dei meccanismi post-traduzionali: glicosilazione, fosforilazione. Patologia molecolare dei lipidi: modello delle ipercolesterolemie familiari.
Patologia molecolare del riparo del DNA: Base excision repair, Nucleotide excision repair, Mismatch repair.

5) FISIOPATOLOGIA DELL’INFIAMMAZIONE
Definizione, fasi e significato biologico dell’infiammazione. Cause endogene ed esogene del processo infiammatorio. I segni cardinali della flogosi. Le fasi del processo infiammatorio: fenomeni vasculo-ematici, il meccanismo di formazione dell’essudato, le sue caratteristiche chimiche e funzioni biologiche. Fenomeni fondamentali e meccanismi che caratterizzano la risposta cellulare nella flogosi, le cellule del sangue e dei connettivi implicate nel processo infiammatorio, la marginazione e la diapedesi, la chemiotassi, la fagocitosi. I fenomeni istolesivi conseguenti alla risposta cellulare nella flogosi. I mediatori della flogosi di origine tissutale (prostaglandine, leucotrieni, PAF, citochine, istamina, proteasi leucocitarie, ossido nitrico, metaboliti reattivi dell’ossigeno), di origine plasmatica (sistema proteasi-chinine, sistema della coagulazione e della fibrinolisi, sistema complementare) e loro effetti
Aspetti morfologici del processo infiammatorio acuto: l'infiammazione sierosa, l'infiammazione fibrinosa, l'infiammazione purulenta, l'infiammazione allergica, l'infiammazione catarrale, l'infiammazione emorragica e necrotico emorragica.
La flogosi cronica: cause, cellule e mediatori della flogosi cronica, fasi del processo infiammatorio cronico. Cause ed istogenesi della flogosi cronica granulomatosa. Struttura dei granulomi: tubercoloma, sifiloma, granuloma da corpo estraneo.
Processo di guarigione ed esiti del processo infiammatorio: i meccanismi rigenerativi e riparativi nel processo di guarigione, i mediatori biologici implicati. La rigenerazione epiteliale, la riparazione del tessuto connettivo. Il tessuto di granulazione. Fattori locali e generali implicati nelle alterazioni del processo di guarigione.

6) IMMUNOLOGIA
Anatomia funzionale del sistema immune: le cellule ed i tessuti del sistema immune.
Origini ed evoluzione filogenetica dell’immunità. Immunità naturale ed acquisita. Tipi di immunità specifica. Caratteristiche principali delle risposte immuni. Fasi della risposta immune. Ipotesi della selezione clonale.
Il sistema del complemento. La cascata del complemento: via classica e via alternativa. Funzioni biologiche delle proteine del complemento.
Antigeni ed anticorpi. Gli antigeni naturali e sintetici; concetto di antigenicità ed immunogenicità. Gli anticorpi: struttura molecolare; funzioni effettrici degli anticorpi. Reazione antigene-anticorpo. Genetica delle immunoglobuline.
Il sistema maggiore di istocompatibilità. Struttura delle molecole MHC. Organizzazione genomica ed espressione. Specificità ed aplotipi. Malattie ed MHC. Ruolo dell’MHC nei trapianti.
Basi molecolari e funzionali della presentazione e del riconoscimento dell’antigene. Meccanismi di presentazione dell’antigene: ruolo delle cellule che presentano l’antigene (APC), modalità di riconoscimento, captazione, processazione e presentazione. Ruolo del sistema maggiore di istocompatibilità. Struttura e ruolo del TCR nel riconoscimento degli antigeni. Funzioni dei co-recettori B7 e CD28 nell’attivazione linfocitaria. Antigeni T-dipendenti e T-indipendenti. I superantigeni.
I linfociti T: maturazione dei linfociti nel timo. Le sottopopolazioni di linfociti T. Ruolo dei linfociti Th1 e Th2. I linfociti suppressori e i linfociti killer. Meccanismi di immunità cellulo mediata e sua regolazione.
I linfociti B: attivazione e produzione di anticorpi. Elaborazione dell’antigene. Funzione del linfocita T helper nella risposta anticorpale. Risposta immunitaria umorale.
Regolazione delle risposte immuni e tolleranza immunologica: meccanismi di tolleranza T e B. Regolazione della risposta immune umorale: network idiotipico e feedback anticorpale. Effetti regolatori delle citochine.
Citochine, mediatori chimici e molecole nella regolazione dell’immunità. Caratteristiche generali: citochine e chemiochine e loro recettori. Citochine che mediano l’immunità naturale. Citochine che regolano l’attivazione, la crescita e la differenziazione linfocitaria. Citochine che attivano le cellule infiammatorie. Citochine che stimolano l’emopoiesi e l’angiogenesi. Le molecole di adesione. I fattori di crescita. Le prostaglandine.
Immunopatologia: l’autoimmunità. Meccanismi di autoimmunità: cross-reattività tra antigeni estranei e molecole self, il ruolo dell’MHC. Esempi di patologie autoimmuni: il lupus eritematosus sistemico (LES), l’artrite reumatoide.
Immunopatologia: le ipersensibilita’. Classificazione, caratteristiche e fisiopatologia dei vari tipi di ipersensibilità. Allergie ed asma. Reazione di Sanarelli-Schwartzman, fenomeno di Arthus e malattia da siero.
Immunopatologia: le immunodeficienze. Classificazione e tipi di immunodeficienze: congenite ed acquisite. La patogenesi dell’AIDS come esempio di immunodeficienza acquisita.
Trasfusioni e trapianti. Gruppi sanguigni: sistema ABO e sistema Rh nelle trasfusioni. I trapianti: leggi di Snell. I meccanismi immunologici coinvolti nel rigetto dei trapianti. Reazioni Graft versus Host (GVH) e Host versus Graft (HVG). Immunosoppressione.
Immunoprofilassi. Differenze tra sieroprofilassi, vaccinazione e immunostimolazione.

7) ONCOLOGIA
Caratteristiche della cellula normale e trasformata. Basi molecolari della trasformazione cellulare. Oncogeni, antioncogeni, e geni del riparo del DNA: loro ruolo nei meccanismi che controllano la trasformazione neoplastica. Alterazioni nei segnali di crescita e nella regolazione della proliferazione cellulare. Oncogeni virali e cellulari: omologie e differenze. Fattori metabolici ed effetto Warburg nella trasformazione cellulare. Ruolo dei mitocondri e dello stress ossidativo nella tumorigenesi. Il pathway del segnale ipossico.
Tumori “sporadici” e ereditari. Sindromi di tipo autosomico dominante. Modelli: retinoblastoma e gene Rb1; poliposi adenomatosa familiare, gene APC, e vie di segnalazione del pathway Wnt; sindrome di Lynch (HNPCC) e geni del mismatch repair; carcinoma ereditario della mammella/ovaio e geni BRCA1, BRCA2 e p53; sindrome di Von Hippel-Lindau e gene VHL; sindrome del paraganglioma/feocromocitoma ereditario e geni nucleari codificanti componenti della catena OXPHOS mitocondriale.
Xeroderma pigmentosum come modello di predisposizione ai tumori cutanei da radiazioni ultraviolette.
Tumori benigni e maligni. Classificazione istogenetica completa dei tumori umani benigni e maligni in relazione alla sede di origine.
Meccanismi molecolari implicati nell’invasione e metastatizzazione: concetti generali. Tumori primitivi e metastatici. Vie di metastatizzazione in relazione a tipo di neoplasia e sede anatomica. Concetto di classificazione TNM e stadiazione. Elementi di epidemiologia dei tumori.
Cancerogenesi ambientale e chimica. Concetti di iniziazione e promozione tumorale. Principali cancerogeni chimici diretti e indiretti.
Cancerogenesi da radiazioni ultraviolette e ionizzanti. Saggi per la valutazione dell'attività trasformante. Tabacco e cancro.
Cancerogenesi virale. Meccanismi della trasformazione indotta da virus
oncogeni a DNA e a RNA. Retrovirus trasformanti acuti e cronici: loro
ruolo come modello per l’identificazione degli oncogeni. Virus oncogeni
associati a tumori umani: papilloma virus, herpesvirus, virus epatitici,
HTLV1 e HIV.
Bersagli molecolari di terapia biologica mirata dei tumori.

8) IMMUNITA’ E TUMORI
Ruolo dell’infiammazione, dell’immunità innata e specifica nelle difese antitumorali. Antigeni e marcatori tumorali. Meccanismi effettori dell’immunità antitumorale. Meccanismi di evasione dei tumori dalla immunosorveglianza. Immunoterapie dei tumori: dagli anticorpi monoclonali ai vaccini antitumorali.

9) I MICRO-RNA NELLA FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE.
Concetto di MicroRNA. Evoluzione dei microRNA. Ruolo dei microRNA nelle risposte adattative fisiologiche e nella patologia cellulare. Gli strumenti di studio dei microRNA liberamente accessibili via internet e l’approccio metodologico al loro uso. Ruolo dei circuiti regolati da microRNA nella trasformazione neoplastica. I microRNA nelle leucemie. I microRNA come marcatori di tumore e come possibile bersaglio o strumento di terapia.