Risultati ottenuti

Il progetto, basato su un approccio multi-omico, ha esplorato la patologia molecolare della MSS, identificando biomarcatori e bersagli terapeutici. L'analisi proteomica, metabolomica e trascrittomica di sangue e fibroblasti ha rilevato metaboliti, geni e proteine con espressione differenziale tra pazienti e controlli: biomarcatori e potenziali target terapeutici. Le analisi bioinformatiche hanno mostrato alterazioni in pathway chiave, tra cui la sintesi della serina, l'autofagia, la risposta antiossidante, il rimodellamento della matrice extracellulare (ECM) e del citoscheletro (vedi dati di seguito al testo).

Il coinvolgimento della ECM e del citoscheletro nella MSS è stato confermato nei fibroblasti dei pazienti, evidenziando ridotta motilità e capacità di rimodellamento della matrice. Le analisi TEM hanno rivelato alterazioni strutturali della ECM, mentre lo studio della giunzione miotendinea nel modello murino MSS (woozy) ha evidenziato disorganizzazione delle fibre di collagene. L'anomalia della ECM rappresenta un aspetto patologico chiave della MSS, poiché potrebbe compromettere la funzionalità del sistema nervoso centrale e del muscolo scheletrico (vedi pubblicazione (Amodei et al. 2024)).

Lo studio delle attività di enzimi coinvolti nello scavenging dei ROS ha confermato l'aumento di CAT e  SOD e ha rilevato una riduzione di GPx e GR. Il nuovo assetto antiossidante, nei fibroblasti del paziente, si associava a livelli ridotti di ROS e ad un danno ossidativo a lipidi, proteine e DNA paragonabile ai controlli. Nel muscolo del topo 'woozy' sono stati osservati cambiamenti analoghi a quelli rilevati nei fibroblasti del paziente contribuendo a definire i meccanismi patologici di questa sindrome.

Inoltre, tramite analisi omiche ed esperimenti funzionali, una nuova variante di SIL1 con significato sconosciuto (p.E342K) è stata classificata come patologica. 

Infine, al topo Woozy è stato somministrato un supplemento di serina per compensare la carenza metabolica emersa dagli studi omici, senza osservare miglioramenti motori o comportamentali.

Amodei L, Ruggieri AG, Potenza F, Viele M, Dufrusine B, Franciotti R, Pietrangelo L, Ardini M, Stuppia L, Federici L, De Laurenzi V, Sallese M (2024) Sil1-deficient fibroblasts generate an aberrant extracellular matrix leading to tendon disorganisation in Marinesco-Sjogren syndrome. J Transl Med 22: 787. doi: 10.1186/s12967-024-05582-0